Eficácia e segurança da Teriparatida comparada aos bifosfonados orais e Raloxifeno para prevenção de fraturas em osteoporose: revisão rápida de evidências / Effectiveness, safety and cost-effectiveness of Teriparatide compared to oral biposphonates or Raloxifene for osteoporotic fracture prevention: rapid review of evidence

Tecnologia: Teriparatida, comparada a bifosfonados orais ou Raloxifeno. Indicação: prevenção de fraturas em pessoas com osteoporose. Pergunta: A Teriparatida é mais eficaz e segura que os bifosfonados orais ou o Raloxifeno para tratamento da osteoporose e prevenção de fraturas secundárias à osteoporose? Métodos: Levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados PUBMED, seguindo estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2 (AMSTAR-2). Resultados: Foram selecionadas 2 revisões sistemáticas, que atendiam aos critérios de inclusão. Conclusão: Para a população em geral com osteoporose, a Teriparatida evita mais fraturas vertebrais que o Alendronato de sódio ou Risedronato de sódio, mas efeito similar para fraturas não vertebrais. Teriparatida previne mais fraturas vertebrais e não vertebrais que Raloxifeno. Teriparatida tem maior efeito sobre a massa óssea corporal que o Risedronato de sódio e o Raloxifeno, mas tem efeito similar ao Alendronato de sódio. Na população masculina com osteoporose, a terapia com bifosfonados orais é mais eficaz que suplementação nutricional ou placebo para prevenir fraturas. Já o tratamento com Teriparatida não é mais eficaz que a suplementação nutricional ou placebo

Teriparatide compared to oral bisphosphonates or Raloxifene. Indication: prevention of fractures in people with osteoporosis. Question: Is Teriparatide more effective and safer than oral bisphosphonates or Raloxifene for treating osteoporosis and preventing fractures secondary to osteoporosis? Methods: Bibliographic survey was carried out in the PUBMED database, following predefined search strategies. Evaluation of the methodological quality of systematic reviews was carried out using the tool Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews version 2 (AMSTAR-2). Results: Two systematic reviews were selected, which met the inclusion criteria. Conclusion: For the general population with osteoporosis, Teriparatide prevents more vertebral fractures than Alendronate or Risedronate sodium, but has similar effect for non-vertebral fractures. Teriparatide prevents more vertebral and non-vertebral fractures than Raloxifene. Teriparatide has a greater effect on body bone mass than Risedronate sodium and Raloxifene, but it has a similar effect to Alendronate sodium. In the male population with osteoporosis, oral bisphosphonates is more effective than nutritional supplementation or placebo to prevent fractures. Treatment with teriparatide is no more effective than nutritional supplementation or placebo

Análise do reparo ósseo da superfície de implante revestida com raloxifeno através das análises topográfica, biomecânica, histológica, histométrica e imunoistoquímica / Analysis of bone repair of the implant surface coated with raloxifene through topographic, biomechanical, histological, histometric and immunohistochemical analyzes

Introdução: A fim de melhorar a osseointegração, pesquisas tem buscado tratamentos para superfícies de implantes. Objetivo: Avaliar resposta óssea na interface osso/implante, em modelo padronizado em tíbia de rato, de superfícies de implantes de titânio comercialmente puro (Ti-cp) tratadas com raloxifeno (RLX). Materiais e Métodos: Foram utilizados 144 implantes de Ti-cp, divididos em dois grupos (n=36) de acordo com o tratamento de superfície: 1-Controle (CRT); e 2-RLX. Após tratamentos, cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanaziados após 7, 15, 30 e 40 dias para análises histológica, histométrica e imunoistoquimica. Dados quantitativos foram submetidos à ANOVA dois fatores e pós-teste de Tukey (α=0,05). Resultados: A análise histológica aos 7 dias do grupo RLX apresentou maior quantidade de tecido conjuntivo comparada ao grupo CRT. Nos demais períodos, a modelação óssea foi semelhante. A análise histométrica, em relação à área óssea neoformada (AON), apresentou diferença significante entre RLX e CRT após 7 (p=0,005) e 40 (p=0,04) dias. Em relação à análise de extensão linear de contato entre tecido ósseo e superfície do implante (ELCOI), houve diferença significante entre RLX e CRT após 7 e 15 dias (p=0,003). Na análise imunoistoquímica aos 40 dias, RLX apresentou menos matriz óssea mineralizada e AON em relação ao CRT. Conclusão: Uso do RLX para modificação de superfície de implante demonstrou características de AON semelhantes ao CRT(AU)

Background: To improve osseointegration, researches have sought implant surface treatments. Purpose: To evaluate bone response at bone/implant interface, in standardized rat tibia model, of commercially pure titanium (cp-Ti) implant treated with raloxifene (RLX). Materials and Method: 144 cp-Ti implants were divided into two groups (n=36) according to the surface treatment: 1-Control (CRT); and 2-RLX. After treatments, each animal received one implant in each tibia. The animals were euthanized after 7, 15, 30 and 40 days for histological, histometric and immunohistochemical analysis. Quantitative data were submitted to two-way ANOVA and Tukey's test (α=0.05). Results: Histological analysis at 7 days in RLX showed greater amount of connective tissue compared to CRT. In other timepoints, bone remodeling was similar. Histometric analysis, regarding the newly formed bone area (NBA), showed significant difference between RLX and CRT after 7 (p=0.005) and 40 (p=0.04) days. Regarding the analysis of linear extension of contact between bone tissue and implant surface (LECBI), there was significant difference between RLX and CRT after 7 and 15 days (p=0.003). In the immunohistochemical analysis at 40 days, RLX showed less mineralized bone matrix and NBA compared to CRT. Conclusion: Use of RLX to modify implant surface demonstrated NBA characteristics similar to CRT(AU)

Efeito do BioGran® funcionalizado ao raloxifeno através do processamento ultrassônico no reparo ósseo em defeitos críticos de calvárias de ratos / Effect of BioGran® functionalized to Raloxifene through ultrasonic processing in bone repair in critical defects in rat calvaria

Este estudo teve como objetivo analisar o processo de formação óssea, bem como a microarquitetura óssea promovido pela associação entre o BioGran® e diferentes concentrações de raloxifeno através do método da sonoquímica em defeitos críticos realizados em calvária de rato. Em um total de doze ratos machos, um defeito crítico de 5 mm de diâmetro foi feito e preenchido com BioGran® 100% (Bg), BioGran® 90% associado à Raloxifeno 10%, e BioGran® 80% associado à Raloxifeno 20%. Aos 14 e 24 dias pós-operatório, foram aplicados os fluorocromos calceína e alizarina, de modo respectivo. A eutanásia ocorreu aos 30 dias após a realização do procedimento cirúrgico para enxertia dos biomateriais. Análise de microtomografia computadorizada (micro-CT) através dos parâmetros de superfiície de intersecção (i.S), fração de volume ósseo (BV/TV) e densidade de conectividade (Conn.Dn) e por microscopia confocal a laser por meio da dinâmica óssea, superfície de mineralização ativa e a taxa de aposição mineral (MAR). Os dados foram analisados através de análise estatística utilizando o teste de normalidade Shapiro-Wilk e o pós teste de Turkey (p<0.05). Para os parâmetros de micro-CT avaliados os menores valores foram encontrados no grupo BG+RL10% (p<0,05), valores similares foram encontrados entre os grupos BG e BG+RL20%. A microscopia confocal evidenciou melhor mineralização óssea e maior taxa de aposição mineral (MAR) para o Grupo BG+RL20% (p<0,05%). Conclusão: A concentração de Raloxifeno a 20% combinado ao BioGran® pelo método da sonoquímica parece ter acelerado o reparo ósseo(AU)

This study aimed to analyze the bone formation process, as well as the bone microarchitecture promoted by the association between BioGran® and different concentrations of raloxifene through the sonochemistry method in critical defects performed in rat calvaria. In a total of twelve male rats, a critical defect of 5 mm in diameter was made and filled with BioGran® 100% (Bg), BioGran® 90% associated with Raloxifene 10%, and BioGran® 80% associated with Raloxifene 20%. At 14 and 24 days postoperatively, the fluorochromes calcein and alizarin were applied, respectively. Euthanasia occurred 30 days after the surgical procedure for grafting biomaterials. Analysis of computed microtomography (microCT) through the parameters of intersection surface (iS), bone volume fraction (BV / TV) and connectivity density (Conn.Dn) and by confocal microscopy through bone dynamics, surface of active mineralization and the mineral apposition rate (MAR). Data were analyzed through statistical using the Shapiro-Wilk normality test and the Turkey post-test (p <0.05). For the me microCT parameters evaluated, the lowest values were found in the BG + RL10% group (p<0.05), similar values were found between the BG and BG + RL20% groups. Confocal microscopy showed better bone mineralization and higher mineral apposition rate (MAR) for the BG + RL20% Group (p < 0.05%). Conclusion: The concentration of Raloxifene at 20% combined with BioGran® by the sonochemistry method seems to have accelerated bone repair(AU)

Efeito do pré-tratamento do treinamento de força e raloxifeno na periestropausa sobre a cicatrização óssea / Effect of pre-treatment of strength training and raloxifene in periestropause on bone healing

Há evidências de que o treinamento de força (TF) e raloxifeno (Ral) durante a periestropausa promove melhor qualidade óssea. No entanto, nos perguntamos se os benefícios esqueléticos do TF ou Ral realizados durante a periestropausa persistiriam após a fratura. Portanto, o presente estudo teve como objetivo analisar a influência do pré-tratamento de TF e administração de Ral durante o período de periestropausa na cicatrização óssea após osteotomia unilateral total. Durante 120 dias, ratas Wistar senescentes (18 a 21 meses completos) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (2,3mg/Kg/dia) via gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Após este período, os tratamentos foram interrompidos e a osteotomia total foi realizada na tíbia esquerda em todos os animais, que foram eutanasiados 1 ou 8 semanas após a cirurgia. A administração de Ral durante a periestropausa piorou o perfil bioquímico e oxidativo, diminuiu a expressão gênica de marcadores relacionados à reabsorção e remodelação óssea, que afetaram negativamente as propriedades físicoquímicas, levando a alterações na microarquitetura e massa dos calos ósseos, bem como na diminuição da resistência do calo à deformação torcional, resultando em menor qualidade do tecido durante a cicatrização óssea. Por outro lado, o TF realizado antes da osteotomia resultou em melhor cicatrização óssea, melhorando o perfil bioquímico e oxidativo, alterando o perfil genético em favor da formação e reabsorção óssea, bem como as propriedades físico-químicas do calo. Essas alterações levaram a uma melhor microarquitetura e massa óssea e aumentaram a resistência do calo à deformação torcional, confirmando seu efeito benéfico na qualidade do tecido ósseo, proporcionando aceleração da consolidação óssea.A combinação de terapias, nessa intensidade de exercício e dosagem da droga, o efeito negativo de Ral, superou o efeito positivo do TF, levando à diminuição da qualidade do tecido no processo de cicatrização óssea. Portanto, os resultados indicam que, além de excelente terapia não farmacológica e ação na prevenção da osteoporose, o TF realizado no período de envelhecimento pode aumentar a qualidade óssea no início da cicatrização e proporcionar melhor consolidação óssea. Além disso, o efeito anti-reabsortivo de Ral mostrado neste modelo atrasou o processo de reparo ósseo, trazendo considerável preocupação clínica(AU)

There is evidence that strength training (ST) and raloxifene (Ral) treatment during periestropause promotes better bone quality. We wanted to determine whether the skeletal benefits of ST or Ral treatment, performed during periestropause, would persist after fracture. Therefore, the present study aimed to analyze the influence of pretreatment with ST and administration of Ral during periestropause on bone healing after total unilateral osteotomy. Senescent female Wistar rats between 18­21 months of age, performed ST on a ladder three times per week, were administered Ral by gavage (2.3 mg/kg/day), or an association of both. After 120 days, the treatments were interrupted, and a total osteotomy was performed on the left tibia in all animals. They were euthanized 1 and 8 weeks post-osteotomy. The administration of Ral during periestropause worsened the biochemical and oxidative profile, decreased gene expression of markers related to bone resorption and remodeling, which negatively affected the physicochemical properties; this lead to changes in the bone callus microarchitecture and mass, as well as a decrease in callus resistance to torsional deformation, resulting in lower tissue quality during bone healing. In contrast, ST performed prior to the osteotomy resulted in better bone healing, improvement of the biochemical and oxidative profile, alteration of the genetic profile in favor of bone formation and resorption, as well as the physicochemical properties of the callus. These changes led to better microarchitecture and bone mass and increased callus resistance to torsional deformation, confirming its beneficial effect on the quality of bone tissue, providing acceleration of bone consolidation. The combination of therapies at this exercise intensity and drug dosage showed a negative interaction, where the negative effect of Ral overcame the positive effect of ST, leading to decreased tissue quality in the bone healing process. This study indicates that in addition to excellent nonpharmacological therapy and action in the prevention of osteoporosis, ST performed during the aging period may increase bone quality at the onset of healing and provide improved bone consolidation. Furthermore, the anti-osteoclastogenic effect of Ral shown in this model delayed the bone repair process, resulting in considerable clinical concern(AU)

Antiplatelet Therapy in Breast Cancer Patients Using Hormonal Therapy: Myths, Evidence and Potentialities - Systematic Review / Terapia Antiplaquetária em Pacientes com Câncer de Mama em Uso de Terapia Hormonal: Mitos, Evidências e Potencialidades - Revisão Sistemática

Abstract Breast cancer is the most frequently diagnosed tumor in women worldwide, with a significant impact on morbidity and mortality. Chemotherapy and hormone therapy have significantly reduced mortality; however, the adverse effects are significant. Aspirin has been incorporated into clinical practice for over 100 years at a low cost, making it particularly attractive as a potential agent in breast cancer prevention and as an adjunct treatment to endocrine therapy in the prophylaxis of cardiovascular complications. The objective of this study was to evaluate the role of aspirin in reducing the incidence of breast cancer and to evaluate the impact of its use on morbidity and mortality and reduction of cardiovascular events as adjuvant therapy during breast cancer treatment with selective estrogen receptor modulators. A systematic review was performed using the PRISMA methodology and PICO criteria, based on the MEDLINE, EMBASE and LILACS databases. The original articles of clinical trials, cohort, case-control studies and meta-analyses published from January 1998 to June 2017, were considered. Most studies showed an association between the use of selective estrogen receptor modulators and the increase in thromboembolic events. The studies suggest a protective effect of aspirin for cardiovascular events during its concomitant use with selective estrogen receptor modulators and in the prevention of breast cancer. This systematic review suggests that aspirin therapy combines the benefit of protection against cardiovascular events with the potential reduction in breast cancer risk, and that the evaluation of the benefits of the interaction of endocrine therapy with aspirin should be further investigated.

Resumo O câncer de mama é o tumor mais frequentemente diagnosticado em mulheres de todo o mundo, com impacto importante na morbimortalidade. A quimioterapia e a terapia hormonal reduziram significativamente a mortalidade, mas os efeitos adversos são consideráveis. A aspirina está incorporada à prática clínica há mais de 100 anos, com baixo custo, tornando-a particularmente atraente como potencial agente na prevenção do câncer de mama e auxiliar durante o tratamento endócrino, na profilaxia de complicações cardiovasculares. Objetivou-se avaliar o papel da aspirina na redução da incidência do câncer de mama e avaliar o impacto de seu uso na morbimortalidade e na redução de eventos cardiovasculares como terapia adjuvante durante o tratamento do câncer de mama com moduladores seletivos do receptor do estrogênio. Procedeu-se à revisão sistemática utilizando-se a metodologia PRISMA e os critérios PICO, nas bases MEDLINE, EMBASE e LILACS. Foram considerados os artigos originais do tipo ensaio clínico, coorte, caso-controle e metanálises, publicados no período de janeiro de 1998 até junho de 2017. Na maioria dos estudos, houve relação entre o uso dos moduladores seletivos do receptor do estrogênio e o aumento de eventos tromboembólicos. Os estudos sugerem efeito protetor da aspirina para eventos cardiovasculares em uso concomitante aos moduladores seletivos do receptor do estrogênio e na prevenção do câncer de mama. Esta revisão sistemática sugere que o tratamento com aspirina combina o benefício da proteção contra eventos cardiovasculares com a potencial redução do risco de câncer de mama, e que a avaliação dos benefícios da interação da terapia endócrina com a aspirina deve ser melhor investigada.

Influência do treinamento de força associado ou não ao raloxifeno sobre o perfil transcricional e microestrutural ósseo de ratas Wistar naturalmente envelhecidas / Influence of strength training associated or not with raloxifene on transcriptional and microstructural bone profile of naturally aged female Wistar rats

A ocorrência de doenças crônicas e degenerativas é significativamente maior nos organismos durante o envelhecimento, dentre elas, a osteoporose, que resulta em aumento no número de fraturas. As fraturas são as consequências mais dramáticas da osteoporose, sendo que do colo do fêmur é a mais severa, com maior incidência de morbidades e mortalidade. A menor concentração plasmática de estrogênio nas mulheres menopausadas, exerce ação primordial no desenvolvimento desta doença. Desta maneira, o objetivo deste estudo foi estudar a prevenção da osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, especificamente no período de periestropausa, utilizando treinamento de força (TF), raloxifeno (Ral) ou combinação de TF e Ral. Durante 120 dias, ratas Wistar no período do envelhecimento (18 a 21 meses) realizaram TF em escada três vezes por semana, receberam Ral (1mg/Kg/dia) por gavagem, ou realizaram TF associado ao tratamento com Ral. Microarquitetura óssea cortical e trabecular, densidade mineral óssea areal (DMOa), força óssea, imunoistoquímica (OCN, TRAP e SOST) e superfície de osteoclastos do colo do fêmur foram avaliadas, além de PCR (Runx2, Sp7, Alp, Bsp, Ocn, Rank, Rankl, Opg, Trap e Ctsk) e Western Blot (p-ERα e TRAP) do tecido ósseo de todo o fêmur. Os resultados demonstram que os tratamentos modularam o ciclo de remodelamento ósseo de maneiras diferentes: TF estimulou RNAm de marcadores osteoblásticos e osteoclásticos, enquanto Ral diminuiu marcadores osteoclásticos e TF associado a Ral aumentou marcadores osteoblásticos e diminuiu osteoclásticos. Ambos tratamentos resultaram em melhora da microarquitetura trabecular do colo do fêmur de ratas na periestropausa, todavia, apenas o TF foi capaz de melhorar além da microarquitetura trabecular, a cortical e força óssea. Desta maneira, sugerimos que a realização de TF, utilização de Ral ou a associação de TF e Ral durante a periestropausa são intervenções válidas na prevenção de osteoporose em decorrência do envelhecimento reprodutivo feminino, porém os efeitos do TF parecem ser superiores. Levando em consideração que a carga mecânica gerada pelo TF age também em tecidos não esqueléticos, concluímos que TF pode ser intervenção sistêmica para osteoporose. Esses resultados adicionam novas informações à literatura sobre terapêuticas preventivas para osteoporose e fornecem informações relevantes para estudos pré-clínicos(AU)

The association of aging with osteoporosis results in an increased number of fractures. In these fractures, the femoral neck is involved in 75% of affected women and is one of the most dramatic possible consequences. The aim of this study was to prevent female osteoporosis using strength training (ST), raloxifene (Ral) or a combination of ST plus Ral during the natural female aging process, specifically in the periestropause period. For 120 total days, aging female Wistar rats at 18-21 months of age performed ST on three times per week, and Ral was administered daily by gavage (1mg/kg/day). Bone microarchitecture, areal bone mineral density (aBMD), bone strength of the femoral neck, immunohistochemistry, western blotting (p-ERα and TRAP) and RT-PCR were assessed. We found that the treatments modulate the bone remodeling cycle in different ways. Both ST and Ral treatment resulted in improved bone microarchitecture in the femoral neck of rats in late periestropause. However, only ST improved cortical microarchitecture and bone strength in the femoral neck. In addition, ST stimulated mRNA levels of osteoclastic and osteoblastic markers, while Ral decreased mRNA levels of osteoclastic markers. The combined ST plus Ral therapy increased osteoblastic markers and decreased osteoclast markers. In this way, we suggest that SF, the use of Ral or the association of ST and Ral during periestropause are valid interventions in the prevention of osteoporosis due to female reproductive aging, but the effects of ST seem to be superior, taking into account that the mechanical load generated by ST also acts on nonskeletal tissues, we conclude that ST can be a systemic intervention for osteoporosis. These results add new information to the literature on preventive therapies for osteoporosis and provide relevant information for preclinical studies(AU)

Ginecomastia: manifestaciones, etiología, abordaje diagnóstico y tratamiento / Gynecomastia: manifestations, etiology, diagnosis and treatment approach

La ginecomastia es una entidad de consulta frecuente, definida por la proliferación del tejido glandular mamario en los hombres, en la mayoría de los casos benigna y se puede presentar a cualquier edad. Debido a su etología variada y repercusiones tanto físicas como emocionales, debe realizarse un abordaje completo para descartar causas patológicas y realizar un tratamiento dirigido en los casos que lo ameritan.

Gynecomastia is a common condition defined as the proliferation of male breast glandular tissue. It is benign in most cases and it can appear at any age. Due to its distinct etiology and physical/psychologic outcomes, a complete approach must be performed to rule out pathologic causes, and to offer precise treatment.

Development of alternative methods for the determination of raloxifene hydrochloride in tablet dosage form / O desenvolvimento de métodos alternativos para a determinação do cloridrato de raloxifeno na forma de dosagem em comprimidos

Three methods are proposed for the quantitative determination of raloxifene hydrochloride in pharmaceutical dosage form: ultraviolet method (UV) high performance liquid chromatography (HPLC) and micellar capillary electrophoresis (MEKC). These methods were developed and validated and showed good linearity, precision and accuracy. Also they demonstrated to be specific and robust. The HPLC and MEKC methods were tested in regards to be stability indicating methods and they showed to have this attribute. The UV method used methanol as solvent and optimal wavelength at 284 nm, obeying Lambert-Beer law in these conditions. The chromatographic conditions for the HPLC method included: NST column C18 (250 x 4.6 mm x 5 µm), mobile phase water:acetonitrile:triethylamine (67:33:0,3 v/v), pH 3.5, flow rate 1.0 mL min^-1, injection volume 20.0 µl, UV detection 287 nm and analysis temperature 30 °C. The MEKC method was performed on a fused-silica capillary (40 cm effective length x 50 µm i.d.) using as background electrolyte 35.0 mmol L^-1 borate buffer and 50.0 mmol L^-1 anionic detergent sodium dodecyl sulfate (SDS) at pH 8.8. The capillary temperature was 32°C, applied voltage 25 kV, UV detection at 280 nm and injection was perfomed at 45 mBar for 4 s, hydrodimanic mode. In this MEKC method, potassium diclofenac (200.0 µg mL^-1) was used as internal standard. All these methods were statistically analyzed and demonstrated to be equivalent for quantitative analysis of RLX in tablets and were successfully applied for the determination of the drug...

Três métodos são propostos para a quantificação de cloridrato de raloxifeno em sua forma farmacêutica de comprimidos: espectrofotometria no ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) e eletroforese capilar micelar (MEKC). Estes métodos desenvolvidos e validados demonstraram linearidade, precisão e exatidão. Também foram específicos e robustos. Os métodos HPLC e MEKC foram desenvolvidos para indicar a estabilidade do fármaco e demonstraram ter este atributo. O método UV usou metanol como solvente e comprimento de onda de 284nm, obedecendo a Lei de Lambert-Beer nestas condições. Os parâmetros cromatográficos para o método HPLC foram: coluna NST C18 (250 x 4,6 mm x 5 µm), fase móvel composta de água:acetonitrila:trietilamina (67:33:0,3 v/v), pH 3,5, vazão da fase móvel de 1,0 mL min^-1, volume de injeção de 20 µl, detecção no comprimento de onda de 287 nm e temperatura de análise de 30°C. O método MEKC foi realizado utilizando capilar de sílica fundida (40 cm de comprimento efetivo x 50 µm de diâmetro interno) usando como fase móvel solução tampão borato 35.0 mmol L^-1 e solução de dodecil sulfato de sódio (SDS) 50.0 mmol L^-1 pH 8,8. A temperatura de análise foi de 32 °C, com voltagem aplicada de 25 kV, detecção no comprimento de onda de 280 nm e injeção da amostra realizada a 45 mBar por 4 s em modo hidrodinâmico. Para este método MEKC, foi utilizado diclofenaco de potássio (200.0 µg mL^-1) como padrão interno. Todos os métodos foram analisados estatisticamente e demostraram ser equivalentes para a análise quantitativa de raloxifeno em comprimidos e foram aplicados com sucesso na determinação do fármaco...

Efeito do tratamento com Raloxifeno sobre o processo de reparo de reimplante dentário tardio: estudo histológico em ratas / Effects of raloxifene treatment on wound healing following delayed tooth replantation: histomorphometric analysis in rats

Objetivos: O objetivo do trabalho foi analisar o efeito da ovariectomia e a terapia de reposição hormonal com 17β-estradiol e raloxifeno no processo de reparo do reimplante dentário tardio por meio da análise histomorfométrica em ratas. Materiais e métodos: Quarenta ratas Wistar (Rattus norvegicus, albinus) com ciclos estrais normais foram divididas aleatoriamente em 04 grupos: grupo Sham (grupo controle), grupo OVX/O (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com óleo de milho), grupo OVX/E (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com 17β-estradiol), e grupo OVX/R (ratas ovariectomizadas e tratadas com raloxifeno). Após 08 dias da ovariectomia, foi realizado extração dos incisivos superiores direito seguido de reimplante dentário tardio. Os animais sofreram eutanásia aos 60 dias após o reimplante para realização da análise histomorfométrica. Resultados: Existiram diferenças estatísticas (P<0,05) favoráveis para os grupos OVX/E e OVX/R comparados aos demais grupos, com relação as variáveis reabsorção inflamatória, e reabsorção total; não existiram diferenças estatísticas com relação a reabsorção por substituição (P≥0,05). Em relação ao perímetro de anquilose, constatou-se diferenças estatísticas favoráveis nos grupos OVX/E e OVX/R, comparados aos grupos Sham e OVX/O (P<0,05). Em relação ao perímetro de ligamento periodontal, observou-se que os grupos OVX/E e OVX/R apresentaram resultados estatisticamente favoráveis sobre os demais grupos, sendo que o grupo OVX/R apresentou também diferenças estatísticas favoráveis comparado ao grupo OVX/E (P<0,05). Conclusão: Esses dados permitem concluir que a ovariectomia influenciou de forma significativa no processo de reparo do reimplante tardio. A terapia com raloxifeno favoreceu a permanência de tecido fibroso/ligamento periodontal, e diminuição do índice de reabsorção inflamatória e reabsorção total.

Objectives: The objective of this study was to analyze the effect of ovariectomy and estrogen replacement therapy with 17β-estradiol or raloxifene treatment on periodontal tissues after delayed tooth replantation using histomorphometric analysis in rats. Materials and methods: Forty Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) with normal estrous cycles were divided into 04 groups: Sham group (control group), OVX/O group (ovariectomized rats with corn oil pellet), OVX/E group (ovariectomized rats with 17β-estradiol pellet), and OVX/R group (ovariectomized rats treated with raloxifene). After 08 days of ovariectomy, it was performed extraction of upper incisors followed by delayed tooth replantation. The animals were euthanized 60 days after reimplantation to perform the histomorphometric analysis. Results: There were statistically significant differences (P<0.05) favorable to the OVX/E and OVX/R groups compared to the other groups regarding the variables inflammatory resorption, and total resorption; there were no statistical differences with respect to replacement resorption (P≥0.05). In relation to the perimeter of ankylosis, it has been found favorable statistical differences in the OVX/E and OVX/R groups, compared with OVX/O and Sham groups (P<0.05). Regarding the perimeter of periodontal ligament, it was found that OVX/E and OVX/R groups had statistically favorable results of the other groups, and the OVX/R group also showed favorable statistical differences compared to the OVX/E group (P<0.05). Conclusion: These data support the conclusion that ovariectomy had a significant influence in the healing process of delayed tooth replantation. Raloxifene therapy favored the permanence of fibrous tissue/periodontal ligament, and decreased inflammatory resorption and total resorption rate.

Efeito do tratamento com Raloxifeno sobre o processo de reparo de reimplante dentário tardio: estudo histológico em ratas / Effects of raloxifene treatment on wound healing following delayed tooth replantation: histomorphometric analysis in rats

Objetivos: O objetivo do trabalho foi analisar o efeito da ovariectomia e a terapia de reposição hormonal com 17β-estradiol e raloxifeno no processo de reparo do reimplante dentário tardio por meio da análise histomorfométrica em ratas. Materiais e métodos: Quarenta ratas Wistar (Rattus norvegicus, albinus) com ciclos estrais normais foram divididas aleatoriamente em 04 grupos: grupo Sham (grupo controle), grupo OVX/O (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com óleo de milho), grupo OVX/E (ratas ovariectomizadas e instalação de pellet com 17β-estradiol), e grupo OVX/R (ratas ovariectomizadas e tratadas com raloxifeno). Após 08 dias da ovariectomia, foi realizado extração dos incisivos superiores direito seguido de reimplante dentário tardio. Os animais sofreram eutanásia aos 60 dias após o reimplante para realização da análise histomorfométrica. Resultados: Existiram diferenças estatísticas (P<0,05) favoráveis para os grupos OVX/E e OVX/R comparados aos demais grupos, com relação as variáveis reabsorção inflamatória, e reabsorção total; não existiram diferenças estatísticas com relação a reabsorção por substituição (P≥0,05). Em relação ao perímetro de anquilose, constatou-se diferenças estatísticas favoráveis nos grupos OVX/E e OVX/R, comparados aos grupos Sham e OVX/O (P<0,05). Em relação ao perímetro de ligamento periodontal, observou-se que os grupos OVX/E e OVX/R apresentaram resultados estatisticamente favoráveis sobre os demais grupos, sendo que o grupo OVX/R apresentou também diferenças estatísticas favoráveis comparado ao grupo OVX/E (P<0,05). Conclusão: Esses dados permitem concluir que a ovariectomia influenciou de forma significativa no processo de reparo do reimplante tardio. A terapia com raloxifeno favoreceu a permanência de tecido fibroso/ligamento periodontal, e diminuição do índice de reabsorção inflamatória e reabsorção total

Objectives: The objective of this study was to analyze the effect of ovariectomy and estrogen replacement therapy with 17β-estradiol or raloxifene treatment on periodontal tissues after delayed tooth replantation using histomorphometric analysis in rats. Materials and methods: Forty Wistar rats (Rattus norvegicus, Albinus) with normal estrous cycles were divided into 04 groups: Sham group (control group), OVX/O group (ovariectomized rats with corn oil pellet), OVX/E group (ovariectomized rats with 17β-estradiol pellet), and OVX/R group (ovariectomized rats treated with raloxifene). After 08 days of ovariectomy, it was performed extraction of upper incisors followed by delayed tooth replantation. The animals were euthanized 60 days after reimplantation to perform the histomorphometric analysis. Results: There were statistically significant differences (P<0.05) favorable to the OVX/E and OVX/R groups compared to the other groups regarding the variables inflammatory resorption, and total resorption; there were no statistical differences with respect to replacement resorption (P≥0.05). In relation to the perimeter of ankylosis, it has been found favorable statistical differences in the OVX/E and OVX/R groups, compared with OVX/O and Sham groups (P<0.05). Regarding the perimeter of periodontal ligament, it was found that OVX/E and OVX/R groups had statistically favorable results of the other groups, and the OVX/R group also showed favorable statistical differences compared to the OVX/E group (P<0.05). Conclusion: These data support the conclusion that ovariectomy had a significant influence in the healing process of delayed tooth replantation. Raloxifene therapy favored the permanence of fibrous tissue/periodontal ligament, and decreased inflammatory resorption and total resorption rate

Validación de un método de análisis para la determinación de raloxifeno en una formulación cubana / Validation of an analysis method to determine raloxifene in a Cuban formulation

INTRODUCCIÓN: el raloxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico, perteneciente a la familia de los benzotiofenos. Los resultados de varios ensayos clínicos han mostrado que este fármaco reduce la pérdida del hueso en la espina dorsal y puede aumentar la masa del hueso en ciertos sitios. OBJETIVO: validar un método de análisis para la determinación de raloxifeno en una formulación cubana. MÉTODOS: se desarrolló un método de análisis por cromatografía líquida de alta resolución. Se emplearon para ello una columna Lichrospher® 100, RP 18. Se utilizaron como fase móvil una mezcla de metanol-agua desionizada-trietanolamina (70:30:0,1) y detector ultravioleta a una longitud de onda de 286 nm. El flujo de la fase móvil fue de 1,5 mL/min y el volumen de inyección fue de 20 mL. RESULTADOS: el método empleado para la cuantificación de raloxifeno en la formulación cubana resultó específico, preciso, exacto y lineal. CONCLUSIONES: en las condiciones de estudio se demuestra que el método propuesto cumple con los parámetros de validación, por lo que puede ser utilizado en el control de la calidad de dicho medicamento.

INTRODUCTION: raloxifene is a selective estrogen receptor modulator from the benzothiophene family. The results of several large clinical trials have shown that raloxifene reduces the rate of bone loss in the dorsal spine and may increase bone mass at certain sites. OBJECTIVE: to validate an analytical method for determination of raloxifene in a Cuban formulation. METHODS: a high performance liquid chromatography analytical method has been developed for the estimation of raloxifene in Cuban pharmaceutical dosage form. In this method, RP 18 Lichrospher® 100 column with mobile phase consisting of methanol, de-ionized water and trietanolamine (ratio of 70:30:0.1) and 286 nm wavelength ultraviolet detector were used. The mobile phase flow was 1.5 mL/min and the injected volume reached 20 mL RESULTS: the results showed that the suggested method for raloxifene quantitation was specific, accurate, precise and linear. CONCLUSIONS: under the studied conditions the analytic procedures can be applied for routine quality control analysis of raloxifene in pharmaceutical dosage form.

Avaliação do reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida tratadas com raloxifeno ou alendronato: análise histométrica, imunoistoquímica, por epifluorescência e biomecânica / Bone repair evaluation in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis treated with raloxifene or alendronate: histometric. immunohistochemistry, epifluorescence and biomechanical analysis

O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose.

The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey’s post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis.

Efeito do raloxifeno na lesão periapical em ratas ovariectomizadas / Effect of raloxifene on periapical lesion in ovariectomized rats

O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do raloxifeno RLX em lesões periapicais em ratas ovariectomizadas (OVX). Ratas Wistar (6 meses) foram distribuídas nos grupos: SHAM/VEI, OVX/VEI e OVX/RLX e receberam, por 60 dias, veículo (VEI) ou RLX, por gavagem. Durante o tratamento, a polpa do primeiro molar inferior direito e esquerdo foram expostas ao ambiente oral permitindo a análise da lesão aos 7 e 30 dias. Coleta sanguínea foi realizada para análise bioquímica. Logo após os animais foram eutanasiados e as mandíbulas separadas, radiografadas, processadas para análises histopatológica, histométrica e imunoistoquímica. Os dados foram submetidos ao teste de Tukey ou Dunn (p<0,05). A concentração plasmática de estradiol evidenciou o hipoestrogenismo em ratas OVX. A análise radiográfica mostrou diferença significativa apenas entre os períodos, as lesões com 7 dias apresentaram menor extensão que aquelas com 30 dias. Aos 7 dias, a atividade da fosfatase alcalina e o cálcio plasmático foram superiores em OVX/RLX em relação ao grupo SHAM/VEI. O fósforo plasmático foi maior no grupo OVX/RLX em ambos os períodos. O grupo OVX/VEI apresentou inflamação mais intensa com maior área de lesão e imunomarcação de RANKL, HIF1- alfa e células TRAP-positivas que outros grupos em ambos os períodos. Enquanto o tratamento com RLX reverteu este quadro com padrão semelante à SHAM/VEI. Não houve diferença estatística na imunorreatividade de OPG e BALP entre os grupos em ambos sos períodos. Os resultados mostram que o hipoestrogenismo potencializa os efeitos da lesão periapical a qual é amenizada pela ação do RLX devido aos seus efeitos combinados em diminuir a atividade osteoclástica e amenizar o turnover ósseo...

The aim of this study was to evaluate the effect of raloxifene (RLX) on periapical lesions in ovarietomized rats (OVX). Wistar rats (6 months) were distributed into groups: SHAM/veh, OVX/veh and OVX/RLX that received for 60 days vehicle or RLX by gavage. During treatment, the pulp of lower first molar was exposed to the oral environment to enable lesion analysis on 7 and 30 days.Blood collection was performed for biochemical analysis. Soon after the animals were killed, the jaws separated, radiographed and processed for histological, histometric and immunohistochemical analyzes. Data were submitted to Tukey or Dunn test (p <0.05). The plasma concentration of estradiol showed hypoestrogenism in OVX rats.Radiographically, the groups were similar but lesions on day 7 were smaller than lesions on day 30. On day 7, the alkaline phosphatase activity and plasma calcium were higher in OVX-RLX than the SHAM-veh. After 30 days of lesion, significant decrease was observed in calcium level in the raloxifene group. The alkaline phosphatase activity was higher in groups without RLX after 30 days oflesion. The plasma concentration of phosphorus was higher in RLX group, in both time points. The OVX/veh group presented more intense inflammation, larger area of periapical lesion and immunostaining of RANKL, HIF-1alpha and TRAP-positive cells than other groups in both time points. While treatment with RLX reversed this condition and was similar to SHAM/veh. There was no statistical difference in immunoreactivity of OPG and BALP between groups in both time points. The results showed that hypoestrogenism potentiates the effects of periapical lesions, and this potentiation is diminished by RLX due its effects in decreasing osteoclast activity and soften bone turnover...

Avaliação do reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida tratadas com raloxifeno ou alendronato: análise histométrica, imunoistoquímica, por epifluorescência e biomecânica / Bone repair evaluation in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis treated with raloxifene or alendronate: histometric. immunohistochemistry, epifluorescence and biomechanical analysis

O objetivo deste estudo foi avaliar o reparo ósseo na interface osso/implante em ratas com osteoporose induzida. As ratas submetidas à ovariectomia bilateral foram alimentadas com uma dieta pobre em cálcio. Dois grupos receberam tratamento medicamentoso (raloxifeno [OVX RAL] ou alendronato [OVX ALE]) e outro grupo não recebeu nenhuma medicação (OVX ST). O grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia e foi alimentado com uma dieta normal (SHAM DN). Cada animal recebeu um implante em cada tíbia. Os animais foram eutanasiados após 14 ou 42 dias. Foram realizadas as análises biomecânica (torque reverso), extensão linear de contato osso/implante (ELCOI) e dinâmica óssea periimplantar pela proporção dos fluorocromos calceína/alizarina, aplicando-se a análise de variância ANOVA e o pós-teste de Tukey (p<0,05). A imunoistoquímica marcou a precipitação de osteoprotegerina (OPG), RANKL, TRAP e osteocalcina (OC). O medicamento RAL melhorou o reparo ósseo periimplantar, em que o grupo ALE foi semelhante ao grupo OVX ST. Não houve diferenças estatisticamente significativas no torque reverso (p = 0,861), na precipitação dos fluorocromos (calceína/alizarina) e na ELCOI entre os grupos OVX RAL e grupo controle - SHAM DN (p > 0,05). As imunomarcações de OPG e RANKL foram similares para os grupos RAL e SHAM; houve moderada expressão de OC aos 14 dias. A TRAP foi marcada intensamente aos 42 dias para o grupo OVX. Portanto, o raloxifeno melhorou o reparo ósseo periimplantar de ratas osteoporóticas, sugerindo a sua indicação no tratamento da osteoporose

The aim of this study was to evaluate the bone healing in bone/implant interface in rats with induced osteoporosis. The rats underwent bilateral ovariectomy were fed a diet low in calcium. Two groups received drug treatment (raloxifene [OVX RAL] or alendronate [OVX ALE]) and the other group received no medication (OVX NT). The control group underwent sham surgery and was fed a normal diet (SHAM ND). Each animal received an implant on the tibia. The animals were euthanized after 14 or 42 days. The biomechanical analysis (reverse torque), linear extension contact bone / implant (BIC) and bone dynamics periimplantar by the proportion of fluorochrome calcein/alizarin, applying the ANOVA and Tukey’s post-test (p<0.05). Immunohistochemistry marked precipitation of osteoprotegerin (OPG), RANKL, TRAP and osteocalcin (OC). The RAL improved drug peri-implant bone repair, wherein the ALE OVX group was similar to the ST group. There were no statistically significant differences in reverse torque (p = 0.861), precipitation of fluorochromes (calcein/alizarin) and BIC between OVX RAL and control groups - SHAM ND (p> 0.05). The immunostaining of OPG and RANKL were similar to RAL and SHAM groups; there was moderate OC expression at 14 days. TRAP was marked intensely at 42 days for the OVX group. Therefore, raloxifene improved peri-implant bone repair of osteoporotic rats, suggesting its indication in the treatment of osteoporosis

Estudio de estabilidad realizado en tabletas de Raloxifeno / Stability study of Raloxifene tablets

Introducción: el raloxifeno es un modulador selectivo del receptor estrogénico perteneciente a la familia de los benzotiofenos. Varios ensayos clínicos han mostrado que el raloxifeno reduce la pérdida del hueso en la espina dorsal y puede aumentar la masa de hueso en ciertos sitios. Objetivo: determinar la estabilidad física y química de las tabletas de raloxifeno. Métodos: se prepararon tres lotes a escala piloto de 5 kg cada uno. Se realizaron estudios de disolución in vitro, estabilidad química, fotoestabilidad y humedad. Se colectaron las muestras al tiempo 0, 1, 2, 3 y 6 meses para el estudio de estabilidad acelerado y a tiempo 0, 6, 12, 18 y 24 meses para la estabilidad por vida de estante. Se determinó la estabilidad química aplicando un método de análisis por cromatografía líquida de alta resolución, desarrollado y validado previamente. Resultados: en estudio de estabilidad acelerada, el ensayo de disolución in vitro mostró disolución del ingrediente activo en concentraciones mayores al 90 por ciento, mientras que la concentración se mantuvo entre el 90 y 110 por ciento. Los estudios en condiciones de humedad afectaron la estabilidad química del medicamento. Conclusiones: todos los lotes de la formulación de tabletas de raloxifeno resultaron estables por 24 meses en los envases estudiados, almacenados a la temperatura de 32 ± 2 ºC y protegidos de la humedad. Las tabletas presentan una buena disolución in vitro durante los 24 meses

Introduction: Raloxifene is a selective estrogen receptor modulator from the benzothiophene family. Several clinical trials have shown that raloxifene reduces bone loss rate in the spinal column and may increase bone mass at certain sites.Objective: to determine the physical and chemical stabilities of raloxifene tablets. Methods: three pilot scale batches of 5 kg each were prepared. In vitro dissolution, chemical stability, photostability and humidity studies were carried out. Samples were collected at 0, 1, 2, 3 and 6 months for the accelerated stability study and at 0, 6, 12, 18 and 24 months for the shelf life stability study. Chemical stability was determined using high performance liquid chromatography analytical method, which was developed and validated prior to the study.Results: in the accelerated stability study, the percentages of dissolved drug were more than 90 percent and drug content porcentages were between 90 percent and 110 percent. Humidity conditions affected the chemical stability of the tablets. Conclusions: All raloxifene tablet batches formulations were stable for 24 months in the studied containers stored at 32 ± 2 ºC and waterproof. In vitro drug release dissolution showed good results for 24 months

Enhancement of solubility and dissolution rate of poorly water soluble raloxifene using microwave induced fusion method

The objective of the present work was to enhance the solubility and dissolution rate of the drug raloxifene HCl (RLX), which is poorly soluble in water. The solubility of RLX was observed to increase with increasing concentration of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC E5 LV). The optimized ratio for preparing a solid dispersion (SD) of RLX with HPMC E5 LV using the microwave-induced fusion method was 1:5 w/w. Microwave energy was used to prepare SDs. HPMC E5 LV was used as a hydrophilic carrier to enhance the solubility and dissolution rate of RLX. After microwave treatment, the drug and hydrophilic polymer are fused together, and the drug is converted from the crystalline form into an amorphous form. This was confirmed through scanning electron microscopy (SEM), differential scanning calorimetry (DSC) and powder X-ray diffraction (PXRD) studies. These results suggested that the microwave method is a simple and efficient method of preparing SDs. The solubility and dissolution rate of the SDs were increased significantly compared with pure RLX due to the surfactant and wetting properties of HPMC E5 LV and the formation of molecular dispersions of the drug in HPMC E5 LV. It was concluded that the solubility and dissolution rate of RLX are increased significantly when an SD of the drug is prepared using the microwave-induced fusion method.

O objetivo do presente trabalho foi aumentar a solubilidade e taxa de dissolução do cloridrato de raloxifeno (RLX), que é pouco solúvel em água. A solubilidade do RLX aumentou com o aumento da concentração de hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E5 LV). A proporção otimizada para a preparação de uma dispersão sólida (DS) de RLX com HPMC E5 LV utilizando o método de fusão induzida por microondas foi de 1:5 (p/p). A energia do microondas foi usada para preparar DS. O HPMC E5 LV foi utilizado como veículo hidrofílico para aumentar a solubilidade e a taxa de dissolução de RLX. Após o tratamento por microondas, o polímero hidrofílico e o fármaco são fundidos em conjunto, sendo o fármaco convertido da forma cristalina para a amorfa. Confirmou-se por meio de microscopia eletrônica de varredura (MEV), calorimetria exploratória diferencial (DSC) e difração de raios X do pó (PXRD). Estes resultados sugerem que o método de microondas é simples e eficiente para a preparação de DS. A solubilidade e taxa de dissolução de DS foram aumentadas, significativamente, em comparação com RLX puro devido às propriedades tensoativas e umectantes de HPMC E5 LV e à formação de dispersões moleculares do fármaco em HPMC E5 LV. Concluiu-se que a solubilidade e a taxa de dissolução de RLX foram significativamente aumentadas quando a DS do fármaco é preparada utilizando o método de fusão induzida por microondas.

Análise histomorfométrica e imunoistoquímica do processo de reparo alveolar de ratas ovariectomizadas com dieta pobre em cálcio e submetidas à terapia com raloxifeno ou com alendronato / Histomorphometric and immunohistochemistry analysis of the alveolar healing process of ovariectomized rats with a low calcium diet submitted to raloxifene or alendronate therapy

Objetivos: Avaliar a influência do alendronato e raloxifeno no processo de reparo alveolar em ratas com osteoporose induzida (ovariectomizadas e submetidas a uma dieta pobre em cálcio). Materiais e Métodos: Sessenta e quatro ratas foram divididas em quatro grupos (n = 16) de acordo com o tratamento em ratas sham com dieta normal, ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio sem tratamento medicamentoso, ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio tratadas com alendronato e ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio tratadas com raloxifeno. Assim, a análise histomorfométrica foi realizada, bem como expressão da proteína TRAP, osteocalcina, osteoprotegerina (OPG) e RANKL, pela técnica de imunoistoquímica. Para comparar os valores médios obtidos nos diferentes grupos e períodos experimentais, os dados foram analisados pelos testes de Kruskal-Wallis e Nemenyi-Damico-Wolfe-Dunn como post-hoc técnicas (α =. 05). Resultados: No longo prazo, os grupos SHAM e raloxifeno mostraram a melhor taxa de formação óssea (P <0,05). A pior taxa de formação óssea foi observado no grupo OVX ST. Os grupos raloxifeno e alendronato melhoram a taxa de formação óssea, quando administrados em animais com osteoporose. O grupo raloxifeno apresentou uma melhor resposta no longo prazo. O grupo alendronato mostrou uma resposta favorável em 14 dias comparado ao grupo raloxifeno, mas uma resposta reduzida aos 42 dias pós-extração. A imunoistoquímica revelou a expressão da proteína TRAP, osteocalcina, osteoprotegerina (OPG) e fator de RANKL. Foi possível notar um osso maduro no grupo SHAM aos 14 dias, um osso imaturo no grupo OVX ST e uma qualidade óssea intermediária nos grupos OVX ALE e OVX RAL. Conclusões: A ovariectomia associada a uma dieta pobre em cálcio atrasou o processo de reparo alveolar. O tratamento com alendronato e raloxifeno melhorou o reparo alveolar em ratas osteoporóticas, mas não o suficiente para atingir os valores histométricos e de expressão...

Objectives: To evaluate the influence of alendronate and raloxifene in the alveolar healing process of rats with induced osteoporosis (ovariectomized and low calcium diet). Materials and Methods: The sixty-four rats were divided into four groups (n = 16) according to the treatment in ovariectomized rats with a low calcium diet treated with alendronate, ovariectomized rats with a low calcium diet raloxifene-treated, ovariectomized rats with a low calcium diet without pharmacological treatment and sham rats with a balanced diet. Thus, histomorphometric analysis was performed, as well as expression of TRAP protein, osteocalcin, osteoprotegerin (OPG) and RANKL, by the immunohistochemistry technique. To compare the mean values obtained in different groups and experimental periods, the data were analyzed by Kruskal-Wallis, Nemenyi-Damico-Wolfe-Dunn tests were further used as post-hoc techniques (α=.05). Results: In the long term, the SHAM and raloxifene groups showed the best bone formation rate (P <.05). The worst bone formation rate was observed in the untreated OVX group. Raloxifene and Alendronate groups improved bone formation rate when administered in osteoporotic animals. Raloxifene group had a better response in the long term. Alendronate group showed a favorable response at 14 days compared to Raloxifene group, but a reduced response at 42 days post-extraction. Immunohistochemistry revealed the expression of TRAP protein, osteocalcin, osteoprotegerin (OPG) and RANKL, it was possible to note a mature bone at 14 days in the SHAM group balanced diet, and an immature bone in OVX group low calcium diet and an intermediate quality in the Alendronate and Raloxifene groups. Conclusion: Ovariectomy delays the alveolar wound healing process and interferes with the bone turnover. The ALE replacement and the RLX treatment improved the healing but not enough to reach histomorphometric and immunocolocalization values of the sham group.

Análise histomorfométrica e imunoistoquímica do processo de reparo alveolar de ratas ovariectomizadas com dieta pobre em cálcio e submetidas à terapia com raloxifeno ou com alendronato / Histomorphometric and immunohistochemistry analysis of the alveolar healing process of ovariectomized rats with a low calcium diet submitted to raloxifene or alendronate therapy

Objetivos: Avaliar a influência do alendronato e raloxifeno no processo de reparo alveolar em ratas com osteoporose induzida (ovariectomizadas e submetidas a uma dieta pobre em cálcio). Materiais e Métodos: Sessenta e quatro ratas foram divididas em quatro grupos (n = 16) de acordo com o tratamento em ratas sham com dieta normal, ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio sem tratamento medicamentoso, ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio tratadas com alendronato e ratas ovariectomizadas com uma dieta pobre em cálcio tratadas com raloxifeno. Assim, a análise histomorfométrica foi realizada, bem como expressão da proteína TRAP, osteocalcina, osteoprotegerina (OPG) e RANKL, pela técnica de imunoistoquímica. Para comparar os valores médios obtidos nos diferentes grupos e períodos experimentais, os dados foram analisados pelos testes de Kruskal-Wallis e Nemenyi-Damico-Wolfe-Dunn como post-hoc técnicas (α =. 05). Resultados: No longo prazo, os grupos SHAM e raloxifeno mostraram a melhor taxa de formação óssea (P <0,05). A pior taxa de formação óssea foi observado no grupo OVX ST. Os grupos raloxifeno e alendronato melhoram a taxa de formação óssea, quando administrados em animais com osteoporose. O grupo raloxifeno apresentou uma melhor resposta no longo prazo. O grupo alendronato mostrou uma resposta favorável em 14 dias comparado ao grupo raloxifeno, mas uma resposta reduzida aos 42 dias pós-extração. A imunoistoquímica revelou a expressão da proteína TRAP, osteocalcina, osteoprotegerina (OPG) e fator de RANKL. Foi possível notar um osso maduro no grupo SHAM aos 14 dias, um osso imaturo no grupo OVX ST e uma qualidade óssea intermediária nos grupos OVX ALE e OVX RAL. Conclusões: A ovariectomia associada a uma dieta pobre em cálcio atrasou o processo de reparo alveolar. O tratamento com alendronato e raloxifeno melhorou o reparo alveolar em ratas osteoporóticas, mas não o suficiente para atingir os valores histométricos e de expressão das...

Objectives: To evaluate the influence of alendronate and raloxifene in the alveolar healing process of rats with induced osteoporosis (ovariectomized and low calcium diet). Materials and Methods: The sixty-four rats were divided into four groups (n = 16) according to the treatment in ovariectomized rats with a low calcium diet treated with alendronate, ovariectomized rats with a low calcium diet raloxifene-treated, ovariectomized rats with a low calcium diet without pharmacological treatment and sham rats with a balanced diet. Thus, histomorphometric analysis was performed, as well as expression of TRAP protein, osteocalcin, osteoprotegerin (OPG) and RANKL, by the immunohistochemistry technique. To compare the mean values obtained in different groups and experimental periods, the data were analyzed by Kruskal-Wallis, Nemenyi-Damico-Wolfe-Dunn tests were further used as post-hoc techniques (α=.05). Results: In the long term, the SHAM and raloxifene groups showed the best bone formation rate (P <.05). The worst bone formation rate was observed in the untreated OVX group. Raloxifene and Alendronate groups improved bone formation rate when administered in osteoporotic animals. Raloxifene group had a better response in the long term. Alendronate group showed a favorable response at 14 days compared to Raloxifene group, but a reduced response at 42 days post-extraction. Immunohistochemistry revealed the expression of TRAP protein, osteocalcin, osteoprotegerin (OPG) and RANKL, it was possible to note a mature bone at 14 days in the SHAM group balanced diet, and an immature bone in OVX group low calcium diet and an intermediate quality in the Alendronate and Raloxifene groups. Conclusion: Ovariectomy delays the alveolar wound healing process and interferes with the bone turnover. The ALE replacement and the RLX treatment improved the healing but not enough to reach histomorphometric and immunocolocalization values of the sham group

Endometrial hysteroscopic and histological evaluation in menopausal women in continuous use of raloxifene / Estudo histeroscópico e histológico do endométrio de mulheres menopausadas submetidas à ação continuada do raloxifeno

Objective: To study the effect of raloxifene on endometrial histopathology of menopausal women. Methods: Thirty-one patients under raloxifene treatment (60 mg/day) for a six-month period and submitted to diagnostic videohysteroscopy at the Climateric Outpatients Clinic, Department of Gynecology and Obstetrics, Hospital do Servidor Público Estadual Francisco Morato de Oliveira, in the city of São Paulo, and at Hospital Guilherme Álvaro, in the city of Santos, from September 10th, 2003 to June 22nd, 2004, were analyzed. Guided endometrial biopsy was performed on all patients on the anterior wall, using a 3-mm or 5-mm biopsy forceps. A 3-mm or 5-mm hysteroscope was used with TV imaging by an endocamera. The results of the hysteroscopic tests were compared before and six months after the use of raloxifene. Results: The comparison between both biopsies was performed by means of the McNemars test (marginal homogeneity test), and showed a descriptive level of 0.001 that indicates difference between the estrogen effects assessed at different moments. The estrogen effect on the endometrial tissue did not increase in any of the 31 patients analyzed. Twenty-one patients (68%) showed smaller estrogen effect in the final evaluation. Conclusions: The study showed no evidence of endometrial stimulation of raloxifene and, in fact, many women presented less estrogen effect after its use.

Objetivo: Estudar o efeito do raloxifeno sobre a histopatologia endometrial em mulheres menopausadas. Métodos: Foram estudadas 31 pacientes usuárias de raloxifeno (60 mg/dia) por um período de seis meses e que realizaram vídeo-histeroscopias diagnósticas nos ambulatórios de Climatério do Serviço de Ginecologia e Obstetrícia do Hospital do Servidor Público Estadual "Francisco Morato de Oliveira", São Paulo, e do Hospital Guilherme Álvaro, da cidade de Santos (SP), de 10 de setembro de 2003 a 22 de junho de 2004. Em todas as pacientes foi realizada biópsia endometrial dirigida em parede anterior com pinça de biópsia de 3 ou 5 mm. Os histeroscópios utilizados foram de 3 ou 5 mm de calibre com visualização da imagem em monitor de televisão por endocâmera. Os resultados dos exames histeroscópicos foram comparados antes e seis meses após o uso do raloxifeno. Resultados: A comparação entre os resultados das duas biópsias, feita por meio do teste de McNemar (teste de homogeneidade marginal), obteve nível descritivo igual a 0,001, o que indica diferença entre os efeitos estrogênicos avaliados em diferentes instantes. O efeito estrogênico no endométrio não se acentuou em nenhuma das 31 pacientes analisadas. Em 21 pacientes (68%) foi observado, ao final, menor efeito estrogênico em relação ao exame inicial. Conclusões: O estudo não mostrou evidências de que o raloxifeno tenha efeito estimulante sobre o endométrio, tendo sido observada inclusive menor ação estrogênica após o uso da droga em um número alto de casos.

Expressão da proteína Bax no tecido mamário normal de mulheres no menacme tratadas com raloxifeno / Expression of Bax protein in normal tissue of premenopausal women treated with raloxifene

OBJETIVO: avaliar a expressão do antígeno Bax no epitélio mamário normal de mulheres na pré-menopausa tratadas com raloxifeno. MÉTODOS: estudo randomizado duplo-cego, envolvendo 33 mulheres pré-menopáusicas com fibroadenoma. As pacientes foram divididas em dois grupos: Placebo, (n=18) e Raloxifeno 60 mg, (n=15). A medicação foi usada durante 22 dias, começando no primeiro dia do ciclo menstrual. Uma biópsia foi realizada no 23° dia do ciclo menstrual, durante a qual uma amostra do tecido mamário normal adjacente ao fibroadenoma foi coletada e submetida a estudo imuno-histoquímico utilizando o anticorpo policlonal anti-Bax para avaliar a expressão da proteína Bax. A imunorreação para a proteína Bax foi avaliada, levando-se em consideração a intensidade e a fração de células coradas, cuja combinação resultou em um escore final de 0 a 6. Os casos com escore final >3 foram classificados como positivos para proteína Bax. O teste do c2 foi usado para análise estatística dos dados (p<0,05). RESULTADOS: a porcentagem de positividade da proteína Bax foi 66,7 e 73,3 por cento nos Grupos A e B, respectivamente. Não houve diferença significante na expressão do Bax entre os dois grupos (p=0,678). CONCLUSÕES: o raloxifeno administrado por 22 dias na dose de 60 mg/dia não alterou a expressão da proteína Bax no tecido mamário normal de mulheres no menacme.

PURPOSE: to evaluate the expression of Bax antigen in the normal mammary epithelium of premenopausal women treated with raloxifene. METHODS: a randomized double-blind study was conducted in 33 ovulatory premenopausal women with fibroadenoma. Patients were divided into two groups: Placebo, (n=18) and Raloxifene 60 mg, (n=15). The medication was used for 22 days, beginning on the first day of the menstrual cycle. An excisional biopsy was carried out on the 23rd day of the menstrual cycle and a sample of normal breast tissue adjacent to the fibroadenoma was collected and submitted to immunohistochemical study using anti-Bax polyclonal antibody to evaluate the expression of Bax protein. Immunoreaction for Bax was evaluated taking into consideration intensity and fraction of stained cells, whose combination resulted in a final score ranging from 0 to 6. Cases with a final score >3 were classified as positive for Bax. The c2 test was used for statistical analysis (p<0.05). RESULTS: the percentage of positivity of Bax protein expression was 66.7 and 73.3 percent in Groups A and B, respectively. There was no significant difference in Bax expression between the two groups (p=0.678). CONCLUSIONS: raloxifene, administered for 22 days in the dose of 60 mg/day, did not alter the expression of Bax protein in the breast normal tissue of premenopausal women.